Die Schichten des Mikrobioms werden abgelöst

By | January 26, 2024

Während meines Studiums an der University of Queensland habe ich die mikrobielle Welt zum ersten Mal unter einem Mikroskop beobachtet. Ich überlegte, ob ich Medizin studieren oder eine Abschlussarbeit machen sollte, aber als ich dieses unerforschte Universum sah, war ich völlig überrascht.

Ich war überrascht von der Vielfalt der Zellmorphologie in dieser scheinbar einfachen mikrobiellen Gemeinschaft.

Damals verwendeten wir eine Technik, die es uns ermöglichte, verschiedene Bakterien- und Archaeenstämme fluoreszierend zu markieren, sodass wir ihre unglaubliche strukturelle Vielfalt und die Art und Weise, wie sie sich auf sehr diskrete Weise organisieren, sehen konnten – das verriet uns, dass es noch so viel mehr gab. Es gibt mehr Komplexität, als uns die Morphologie allein verrät.

Das Verrückte ist, dass wir damals sehr wenig wussten. Aber wir konnten neue Technologien sehen, die es uns ermöglichen würden, sie besser zu verstehen, und da beschloss ich, mich auf die Forschung zu konzentrieren.

Dies ermöglichte es mir, eine Rolle bei der Genomik-Revolution in der Mikrobiologie zu spielen, die Anfang der 2000er Jahre begann.

Professor Jill Banfield fragte mich, ob ich daran interessiert sei, nach Berkeley, Kalifornien, zu ziehen, um eine verrückte Idee auszuprobieren. Sie schlug vor, dass wir eine Umweltprobe analysieren und im Grunde extrahieren könnten alle die DNA von alle der Mikroorganismen und deren anschließende Rekonstruktion, um ein Bild davon zu erhalten, wer in dieser Probe war und was sie taten. Ich sagte „natürlich“.

Ich war überrascht von der Vielfalt der Zellmorphologie in dieser scheinbar einfachen mikrobiellen Gemeinschaft.

Dies war der Beginn dessen, was wir heute „Metagenomics“ nennen.

Bis dahin identifizierten Forscher Mikroorganismen in einer Umweltprobe hauptsächlich mithilfe des 16S-rRNA-Gens, das so etwas wie ein Barcode war, der auf dieser kurzen, einzigartigen Gensequenz basierte.

Dies würde uns einige taxonomische Informationen liefern und es uns ermöglichen zu sagen, dass eine Mikrobe phylogenetisch mit einer anderen verwandt ist.

Was wir aber wirklich wollten, war die Rekonstruktion der Genome aller Mikroorganismen in einer Umgebung. Das machen wir jetzt mit der Metagenomik.

Einer der Gründe, warum wir dies tun müssen, ist, dass wir die überwiegende Mehrheit dieser Mikroorganismen bisher nicht im Labor züchten konnten, was einen der großen Engpässe in der Mikrobiologie darstellt.

Die einzige Möglichkeit, diese unkultivierten Mikroorganismen zu identifizieren, war ihre DNA-Sequenz. Aber in der Metagenomik haben wir begonnen, alle Genome dieser Mikroorganismen zu sequenzieren.

Wir haben dieses DNA-Volumen genommen, es zufällig in kleine Fragmente geschnitten, es sequenziert und dann versucht, die Genome aller dort vorhandenen Mikroorganismen zusammenzusetzen.

Ich stelle mir das gerne so vor: Wenn man einen einzigen Mikroorganismus und ein einziges Genom hat, hat man ein einziges Puzzle, das man zusammenzusetzen versucht.

Aber wenn Sie eine Umwelt- oder klinische Probe analysieren, stehen Sie vor Tausenden von Rätseln, bei denen Sie alle Teile vermischen und versuchen, diese Teile bioinformatisch zusammenzusetzen, um das Genom jedes einzelnen Mikroorganismus zu rekonstruieren. in diesem Beispiel.

Ein Mann im Laborkittel sitzt in einem Labor.
Gene Tyson. Kredit: Zur Verfügung gestellt

Auf diese Weise erhielten wir erste Erkenntnisse darüber, welche Mikroorganismen nicht nur existieren, sondern auch, welche Funktionen sie in ihrer Umgebung erfüllen können. Das war damals sehr aufregend.

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Erstaunliche Fortschritte in der Technologie haben dies in größerem Maßstab möglich gemacht. Als ich beispielsweise vor gerade einmal zwei Jahrzehnten promovierte, konnten wir an einer sehr einfachen mikrobiellen Gemeinschaft arbeiten und etwa Hunderttausende Dollar ausgeben, um 100 Millionen Datenbankpaare zu generieren.

Heute könnten Sie für ein paar Cent die gleiche Datenmenge generieren.

Dies alles hat mit Verbesserungen in der Sequenzierungstechnologie zu tun, zusammen mit Verbesserungen bei den Bioinformatik-Tools, die dabei helfen, diese riesigen Datenmengen zu verstehen, und natürlich mit der Computerinfrastruktur, die dahinter steht.

Parallel zu dem, was in der Metagenomik geschieht, können wir dies auch mit der Metatranskriptomik tun, indem wir die mRNA-Expression ganzer mikrobieller Gemeinschaften untersuchen; die Proteine, die sie durch Metaproteomik produzieren; und dann die resultierenden Metaboliten durch Metabolomik.

Durch die Integration dieser verschiedenen Schichten biologischer Informationen können Sie tatsächlich erfahren, was in einer mikrobiellen Gemeinschaft passiert.

Obwohl ich mich viel mit Umweltmikrobiomen beschäftige, konzentriert sich mein jüngstes ARC-Stipendium auf das menschliche Mikrobiom. Dies ist ein spannendes Forschungsgebiet mit enormem Potenzial für die menschliche Gesundheit und Medizin.

Das Darmmikrobiom ist mit einer Vielzahl von Krankheiten verbunden – von immunologischen und Stoffwechselerkrankungen bis hin zu Herz-Kreislauf- und neurologischen Erkrankungen.

Das Ziel des Fachgebiets besteht nun darin, über Assoziationsdaten hinaus in die Kausalität vorzudringen, damit wir zeigen können, dass es einen direkten Zusammenhang und einen Wirkungsmechanismus gibt, der diese Assoziationen antreibt.

Das Ziel des Fachgebiets besteht nun darin, über Assoziationsdaten hinaus in die Kausalität vorzudringen

Da wir mehr über die Rolle des menschlichen Mikrobioms bei Gesundheit und Krankheit erfahren, ist es wahrscheinlich, dass viele Probiotika der nächsten Generation auf den Markt kommen werden.

Man nennt sie lebende Biotherapeutika, bei denen man diese Mikroorganismen grundsätzlich zur Behandlung verabreicht. Es gibt eine Menge spannender Arbeiten zur Entwicklung neuer lebender Biotherapeutika für verschiedene Krankheiten, wie zum Beispiel entzündliche Darmerkrankungen.

Und im neurologischen Bereich ist das Darmmikrobiom sehr wichtig für die Produktion von Neurotransmittern und für die Regulierung der Kommunikation zwischen Darm und Gehirn. Es gibt Zusammenhänge zwischen dem Darmmikrobiom und Angstzuständen, Depressionen und Stress.

Möglicherweise können Sie sogar jemanden, der auf ein bestimmtes Medikament nicht anspricht, in einen Responder verwandeln.

Dies kann im Krebsbereich besonders wichtig sein – Studien haben gezeigt, dass es sehr große Unterschiede im Darmmikrobiom von jemandem gibt, der auf eine Immuntherapie anspricht, im Vergleich zu jemandem, der dies nicht tut.

Besonders spannend wird die Entwicklung von Therapien in diesen Bereichen sein.

Wie Graem Sims erzählt



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